發(fā)布時(shí)間：2020-02-25
2020年2月27日凌晨，《自然》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《兩個(gè)保守的表觀(guān)遺傳調控因子妨礙健康衰老》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室蔡時(shí)青研究組與中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。
衰老是生物體隨時(shí)間推移各項生理功能逐漸退化，最后死亡的生理過(guò)程；衰老也是一些慢性疾病，如阿爾茲海默氏癥、癌癥、糖尿病最大的風(fēng)險因素。健康長(cháng)壽是人類(lèi)美好夢(mèng)想。目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現有上百個(gè)基因可以延長(cháng)壽命，對長(cháng)壽的生物學(xué)機理有了一定的認識。然而，延長(cháng)壽命應以延緩老化，保持健康的行為和認知能力為前提，最近研究表明延長(cháng)壽命不一定延緩衰老過(guò)程中的行為能力和認知功能退化。因此，如何實(shí)現老年人口在延長(cháng)壽命的過(guò)程中保持健康的狀態(tài)，減少失智或者生活不能自理的失能老人是亟待解決的，也是極具挑戰的重要問(wèn)題。
蔡時(shí)青研究組前期工作闡明了長(cháng)壽基因不一定延緩衰老過(guò)程中動(dòng)物的行為退化，發(fā)現提高神經(jīng)遞質(zhì)可改善老年動(dòng)物行為能力（Yin et. al. Journal of Neuroscience，2014），老年時(shí)期神經(jīng)遞質(zhì)功能不同是個(gè)體之間存在衰老速度差異的重要原因（Yin et. al. Nature, 2017）。
在本項研究中，蔡時(shí)青研究組與江陸斌研究組合作，結合秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)、小鼠兩種模式動(dòng)物和人類(lèi)大腦基因表達數據庫尋找抗衰老靶標基因，解析衰老的調控機制。秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)是一種可以獨立生活的微小動(dòng)物(成蟲(chóng)體長(cháng)僅1毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物。研究人員首先利用秀麗線(xiàn)蟲(chóng)生活周期短的特點(diǎn)，以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標，在全基因組水平上進(jìn)行篩選、尋找調控衰老的基因，獲得了59個(gè)候選基因。通過(guò)構建這些候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò )，發(fā)現其中兩個(gè)表觀(guān)遺傳調控因子BAZ-2和SET-6位于該調控網(wǎng)絡(luò )的關(guān)鍵節點(diǎn)，并且主要表達在神經(jīng)系統中。降低BAZ-2和SET-6功能顯著(zhù)提高老年線(xiàn)蟲(chóng)的神經(jīng)遞質(zhì)水平，延緩衰老過(guò)程中線(xiàn)蟲(chóng)的行為功能退化。BAZ-2和SET-6人的同源基因分別為BAZ2B和EHMT1。在人類(lèi)大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量隨衰老逐漸增加，且與阿爾茲海默氏癥病情進(jìn)展呈正相關(guān)。另外，降低Baz2b的功能可以提高老年小鼠的認知功能，并緩解小鼠隨年齡體重增加的現象。這些結果表明BAZ2B和EHMT1是重要的調控衰老進(jìn)程的因子，是新的抗衰老靶標基因。
線(xiàn)粒體是細胞的能量工廠(chǎng)，衰老過(guò)程中線(xiàn)粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。研究人員發(fā)現，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通過(guò)調控線(xiàn)粒體功能改變衰老進(jìn)程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1結合線(xiàn)粒體功能相關(guān)基因的啟動(dòng)子區域，改變組蛋白的表觀(guān)遺傳修飾，進(jìn)而調控這些基因表達。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高線(xiàn)蟲(chóng)或小鼠大腦的線(xiàn)粒體功能，這是老年線(xiàn)蟲(chóng)/小鼠維持較高行為能力的重要原因。此外，通過(guò)分析人類(lèi)大腦基因表達數據庫，研究人員發(fā)現在阿爾茲海默氏癥病人的大腦中BAZ2B和EHMT1表達量和線(xiàn)粒體內關(guān)鍵蛋白的表達量呈顯著(zhù)負相關(guān)，提示BAZ2B和EHMT1在人腦中也可以調控線(xiàn)粒體功能。
老年性神經(jīng)退行性疾病發(fā)生在衰老的大腦環(huán)境下，理解大腦衰老的調控機制對于防治這些腦疾病至關(guān)重要。該研究結合多種模式動(dòng)物，使用多種方法從不同層面解析衰老的調控機制，揭示了神經(jīng)系統衰老的基因調控網(wǎng)絡(luò )；闡明了BAZ2B在認知衰老中的作用，發(fā)現了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點(diǎn)，為延緩大腦衰老提供新的理論依據和作用靶標。
該項工作由博士研究生袁潔、常思源、尹世剛、劉至洋和程秀在蔡時(shí)青研究員與江陸斌研究員的指導下完成，腦智卓越中心蔡時(shí)青研究組的劉喜娟、江強、高革等其他成員積極參與，并得到了腦智卓越中心非人靈長(cháng)類(lèi)研究平臺、實(shí)驗動(dòng)物平臺、分子細胞技術(shù)平臺和光學(xué)成像平臺的大力支持。該工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì )、科技部、中科院和上海市項目的資助。
圖注（A）BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中的表達水平（來(lái)自?xún)蓚€(gè)不同數據庫的結果）。（B）BAZ2B和EHMT1的表達量與阿爾茲海默氏癥病情呈正相關(guān)。（C）年輕和年老的WT、Baz2b+/-和Baz2b-/-小鼠的體重。（D）年輕和年老的野生型（WT）,
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